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粉红丝带上的黑蝴蝶,HER2阳性并不可怕!

来源:若初健康 2022-07-27

乳腺癌已成为中国女性发病率位居第一位的恶性肿瘤,而其中HER2阳性乳腺癌,相对于HER2阴性的乳腺癌而言,是一类子分型比较差、预后较差,复发风险高的亚型乳腺癌,被称为粉红丝带上的黑蝴蝶”。dI4帝国网站管理系统

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乳腺癌类型占比dI4帝国网站管理系统

Luminal型                     接近60%dI4帝国网站管理系统

三阴性的乳腺癌             10%-15%dI4帝国网站管理系统

HER2阳性的乳腺癌        20%-25%dI4帝国网站管理系统

既往研究显示标准化疗治疗乳腺癌,HER2阳性乳腺癌人群未经抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌(metastatic breast cance,MBC)患者5年生存率仅为13.2%,与HER-2阴性患者相比,绝对值差异为11.3%,生存率减少46%。dI4帝国网站管理系统

今天我们来详细聊聊抗HER2治疗的那些事~dI4帝国网站管理系统

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01 何谓HER2

原癌基因HER2,人类表皮生长因子受体2,它可以编码17号染色体的一个跨膜蛋白。dI4帝国网站管理系统

表皮生长因子受体家族中有四个HER的受体组成,包括HER1、HER2、HER3、HER4四兄弟,它们是结构相似的跨膜蛋白。dI4帝国网站管理系统

分为三个区域——细胞外的区域称之为胞外配体结合区、连接细胞内和细胞外的跨膜区、细胞内的络氨酸激酶区。dI4帝国网站管理系统

HER的家族成员,以形成二聚体的方式来促进肿瘤的发生发展。dI4帝国网站管理系统

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02 HER-2阳性的判定

HER-2阳性乳腺癌最大的特点就是:癌细胞膜表面过量表达一种叫HER-2的蛋白,比正常的细胞高几十、甚至几百倍。dI4帝国网站管理系统

病理检测是确诊HER2阳性乳腺癌的金标准。dI4帝国网站管理系统

病理的检测不但可以确诊是否是乳腺癌,通过HER2表达的免疫组化检测还可以进一步的分析,HER+++定义为阳性,HER2++时,是可疑阳性,应加做FISH检测。荧光原位杂交做出来是一个基因扩增,那么就认为是HER2阳性。dI4帝国网站管理系统

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03 治疗方案

对于可手术的、早期HER-2过表达乳腺癌患者,术后1年赫赛汀治疗已成为标准的治疗推荐。dI4帝国网站管理系统

1、对于肿瘤较大、难以手术的局部晚期 HER-2过表达乳腺癌,术前应用赫赛汀联合化疗,可使接近50%的患者肿瘤完全消退;dI4帝国网站管理系统

2、对于 已经发生复发、转移的晚期 HER-2过表达型乳腺癌,无论当初手术后是否应用过赫赛汀1年治疗,都应维持使用赫赛汀治疗,并联合适宜的一线化疗药物。dI4帝国网站管理系统

总的来说,对于HER2过表达型乳腺癌患者,赫赛汀“用比不用好,早用比晚用好”。dI4帝国网站管理系统

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赫赛汀的不良反应

在治疗过程中需要关注的是,除了初次治疗中可能产生的 过敏反应(表现为发热、胸闷等)外,赫赛汀主要不良反应是可能存在 心脏功能 影响,应当遵从医嘱做好心脏监护!
 

04 其他靶向药物

自赫赛汀(曲妥珠单抗)1998年上市后的 22 年里,随之而来的还有哪些 Her2 靶向药呢?dI4帝国网站管理系统

Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼(Lapatinib

2007 年推出一个叫拉帕替尼的口服小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,它能够抑制 Her1/ Her2,通过多种途径发挥作用,切断乳腺癌细胞生长所需的信号。dI4帝国网站管理系统

一项 3 期研究显示,针对Her2 阳性、蒽环、紫衫类化疗失败且曲妥珠单抗耐药的局部晚期或转移性乳腺癌患者,拉帕替尼联合卡培他滨较单药卡培他滨显著延长了患者中位疾病进展时间(TTP)(联合组 8.4 月 vs 单药组 4.4 月),并使局部复发风险降低了 51%总生存时间也有显著优势(联合组 75 周 vs 单药组 64.7 周)。dI4帝国网站管理系统

但是将其应用于辅助治疗的 TEACH 研究,并未发现拉帕替尼治疗组无病生存期DFS)延长(P = 0.053)。dI4帝国网站管理系统

而 ALTTO 研究中期分析结果显示,单用拉帕替尼的疗效较单用曲妥珠单抗差,联合两个靶向药物的疗效,无论是序贯联合还是同时联合并未优于单独曲妥珠单抗,4 年无病生存率相似。dI4帝国网站管理系统

 
 
因为拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果,所以临床并不推荐拉帕替尼用于术后辅助治疗。针对 Her2 阳性乳腺癌领域,拉帕替尼被 FDA 批准的适应症为联合卡培他滨治疗 Her2 阳性的, 既往接受过包括蒽环类, 紫杉醇, 曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。
 

帕妥珠单抗Pertuzumab

 
2012 年帕妥珠单抗横空出世,它是第一个被称作「HER 二聚化抑制剂」的单克隆抗体,通过结合 Her2,阻滞了 Her2 与其它 Her 受体(以 Her3 为主)的杂二聚,从而减缓肿瘤的生长。
 
CLEOPATRA 研究显示对 Her2(+) 转移性乳腺癌患者使用帕妥珠单抗+曲妥单抗+多西紫杉醇等一线治疗药物后,较之安慰剂+曲妥单抗+多西紫杉醇治疗。dI4帝国网站管理系统
其中位总生存期延长了 15.7 个月(中位总生存期 56.5 个月 vs 40.8 个月),APHINITY 研究发现与曲妥珠单抗单药相比,帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗中会降低 19%的浸润性乳腺癌风险
 
 
目前帕妥珠单抗已经成为 Her2 阳性乳腺癌患者全疗程的用药选择,术前新辅助、术后辅助、晚期治疗都可以用。
 
2018 年,我国国家药品监督管理局批准了帕妥珠单抗注射液进口注册申请,但是在适应症方面,仅批准其联合曲妥珠单抗和化疗用于具有高复发风险的 Her2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
 

曲妥珠单抗 DM1 偶联物(TDM1)

 
曲妥珠单抗这座里程碑虽有缺陷,却是不可撼动的存在,那么能不能让它变得更完美一些呢?2013 年,T-DM1 问世,它是新型的抗体-药物偶联物,犹如升级版的曲妥珠单抗,生物活性与其类似,却可以特异性的将强效抗微管药物 DM1 释放至 Her2 过表达的癌细胞内,使癌细胞被溶酶体吞噬并促进凋亡。
 

EMILIA 研究证实 T-DM1 相对于拉帕替尼联合卡培他滨可延长 4 个月的总生存期(29.9 个月 vs25.9 个月),使用曲妥珠单抗为基础的方案治疗不到 12 个月便复发的患者,可选用 T-DM1 作为一线治疗用药;TDM4450 g 研究发现 T-DM1 相对于曲妥珠单抗联合紫杉醇可延长近 5 个月的无进展生存期(14.1 个月 vs9.2 个月)。dI4帝国网站管理系统

 
FDA 批准其用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的 HER2 阳性乳腺癌患者,T-DM1 作为第一个成功上市的药物与抗体偶联物,不仅获得了良好的治疗效果,毒性反应也较少,患者更能耐受。
 
FDA 于 2019 年 5 月新增适应症:可单药用于 Her2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
 

来那替尼(Neratinib)

有研究指出,HER2 阳性转移型乳腺癌复发的高危时间是经曲妥珠单抗治疗后 12 个月内。而 2017 年上市的来那替尼,成功解决了这一棘手的难题。
 
它是一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂,通过阻止 HER1,HER2 和 HER4 信号通路转导,达到抗肿瘤目的,可谓是目前靶向治疗乳腺癌中靶点最多的靶向药了。
 

ExteNET 研究将来那替尼用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗,疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者,与安慰剂相比,5 年总体无侵袭性疾病生存率分别为 90.2% 和 87.7%,平均无侵袭性疾病生存期分别为 56.5 个月和 55.2 个月,存在 1.3 个月的优势,目前该研究的中位随访时间仅为 5 年,尚未到达终点。dI4帝国网站管理系统

 
FDA 已批准其上市,用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗,疾病未进展但存在复发高危因素的乳腺癌患者,以进一步降低癌症复发的风险。至此,来那替尼成为首个经 FDA 批准的「强化辅助治疗」用药。
 

吡咯替尼Pyrotinib

最新的乳腺癌 Her2 靶向药是吡咯替尼,是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),同时具有抗 EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 活性,也被称作口服赫赛汀,于 2018 年上市,值得骄傲的是,该药为我国自主研发的创新药。
 

吡咯替尼凭借 II 期临床的数据被有条件批准上市。该 II 期研究结果显示,吡咯替尼+卡培他滨组相比拉帕替尼+卡培他滨组客观反应率显著提高(78.5% vs 57.1%),中位无进展生存期显著延长(18.1 vs 7.0 个月),疾病死亡风险降低 63.7%。吡咯替尼的耐受性也好于拉帕替尼。dI4帝国网站管理系统

在 ASCO2019 大会的会议摘要中,公布了吡咯替尼二线治疗 Her2+乳腺癌患者的 III 期数据。在中国纳入的 279 例既往接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的 HER2+转移性乳腺癌患者的分析结果:「吡咯替尼+卡培他滨组患者(n = 185)」的中位无进展生存期相比「安慰剂+卡培他滨组(n = 94)」显著延长(11.1 vs 4.1 个月),客观反应率显著提高(68.6% vs 16.0%)。dI4帝国网站管理系统

 
目前批准其与卡培他滨联用于治疗 Her2 阳性、既往未使用或使用过曲妥珠单抗、既往接受过蒽环类药或紫衫类药化疗的复发或转移性乳腺癌。
 
赫赛汀纳入国内医保,帕妥珠单抗被批准进口,国产吡咯替尼成功上市这一系列国内的医疗举措不仅给我国的乳腺癌患者带来了生命的希望,更是大大地降低了经济负担。
 

总而言之

 
随着人们对这些靶向药物的协同作用、不良反应的认识不断加深,未来多种靶向药物的联合治疗模式的建立,将可能为乳腺癌患者带来新的福音。积极正确的治疗可以使HER2阳性的乳腺癌患者获得一个良好疗效,HER2阳性的乳腺癌并不可怕!
 

参考文献:1. 悉达多·穆克吉著,李虎译。众病之王:癌症传 [M]。北京:中信出版社,2017:454-461.2.Baselga J,Coleman RE,Cortés J,Janni W.Advances in the management of HER2-positive early breast cancer .Crit Rev Oncol Hematol. 2017(119):113-122.3.Iqbal N,Iqbal N.Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications.Mol Biol Int.2014 2014():852748.4. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after tRAStuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17:367–77.5.Pondé N,Wildiers H,Awada A,de Azambuja E,Deliens C,Lago LD.Targeted therapy for breast cancer in older patients.J Geriatr Oncol.20196.Blair HA.Pyrotinib: First Global Approval.Drugs.2018 78(16):1751-1755.dI4帝国网站管理系统

 

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